Actualizaciones: Alzheimer.
Aun a nivel de blog, porque las evidencias impiden impresiones mas serias. Las placas de beta amieloide, han sido consideradas, el mecanismo nosologico que justificaba la aparicion del Alzheimer. La beta amieloide es una proteina, que a vista de miscroscopio aparece a modo de pelotitas en la materia gris. Cuando se acumula termina formando placas.
(en este corte microscopico, la materia gris se presenta de color amarillo, y los depositos amiloideos en marron obscuro)
Resulta que la proteina de beta amieloide, es una produccion común: todos los cerebros la producen. El problema es cuando esos cumulos son demasiados, empiezan a formar placas. Los primeros signos de la enfermedad antes de que ocurra la clinica, es la produccion excesiva de Beta Amieloide.Y durante años se pensó que el problema del Alzheimer, era una produccion celular excesiva de dicho deposito.
(corte microscopico que presenta acumulos en placas)
Sorprendentemente un nuevo estudio,Decreased Clearance of CNS β-Amyloid in Alzheimer’s Disease,
Kwasi G. Mawuenyega,Wendy Sigurdson,Vitaliy Ovod,Ling Munsell,Tom Kasten,John C. Morris,Kevin E. Yarasheski,and Randall J. Bateman, revista Science 9 Diciembre 2010), parece haber tirado por tierra semejante hipotesis. Resulta, que la tasas de produccion de β
amieloide, en los pacientes con Alzheimer, es perfectamente normal. El problema es la dificultad para librarse de esta, asi el cerebro se hunde en dichos depositos, los cuales no drena de la manera habitual.
Es sin duda una nueva perspectiva, que se abre en el conocimiento del Alzheimer, además, los investigadores parecen haber encontrado el proposito de dicho deposito! Sin duda una diana terapeutica consistira en poder modular dicha produccion y eliminación. Por otra parte resulta que el β
amieloide, actua como un corto circuito, previniendo el control nervioso, asi ninguna elemento transmisor perderia el control en su proposito.Sin embargo demasiado β
amieloide, provoca una merma total de la transmision nerviosa, llegando incluso a la muerte celular. Lo cual significa que bajando los niveles del deposito se controlaria la merma celular. Paralelamente, si la muerte celular no hubiere ocurrido, y se consiguieran bajar los niveles de amieloide, seria posible revertir el efecto de "apagado nervioso".
Otra linea de investigacion, trata de un circuito constante, de celulas localizadas en el hipocampo (el centro de memoria del cerebro), asi como otras areas en zonas medias, circuiteria que se activa cuando por ejemplo una persona esta conduciendo a la vez que piensa en lo que va a cenar al llegar a casa. Parece que ese circuito es la principal diana en el Alzheimer, y por lo tanto la pregunta es evidente ¿que consiguiremos si protegemos dicho circuito? Y es que resulta que las ultimas teorias, hipotetizan sobre este circuito como modulador de la cantidad de produccion amieloidea. Este circuito, es el mismo que baja su actividad es esfuerzos intelectuales, o en fases de sueño no REM. Y es que la intencion es preservar este circuito de manera a "no volverse loco" y no disparar la produccion de β
amieloide.
La pregunta clave:
Cuando el Dr. Randall Bateman intentaba resolver cuestiones sobre el alzheimer, bajo la perspectiva el huevo o la gallina, muchos de sus colegas, dudaron de que aquellas hipotesis fueran a funcionar. Pero se equivocaron. Y a pesar de que le ha llevado mas tiempo del que esperaba, la pregunta le surgió, cuando era residente de neurologia. Sentando en la cafeteria de la Universidad St Louis de Washington, su profesor Dr.David Holtzman, se unio a el, y empezaron a hablar de la enfermedad y su etiologia, asi como las diferentes hipotesis. El mentor le dijo "me parece muy bien tu hipotesis, pero que tipo de ensayo vas a hacer para verificarla?" Randall, pretendia mediante un cateter espinal, recolectar liquido cefalorraquideo, pero tenia un inconveniente: los sujetos llevarian el cateter 36 horas! Entonces penso que inyectandoles, leucina (un a.a que estimula la produccion β
amieloide), mejoraria los tiempos, y para eso, modificaria mediante una base de carbono activado, asi marcaria la leucina, y esta a su vez permitira mediante este marcaje cuantificar la tasa de produccion segun la instilacion del amino acido.
(cerebro de un paciente con Alzheimer)
Cuando comenzo el estudio, el primer sujeto fue el propio Dr. Bateman, y posteriormente personas de 30 y 40 años, asi como ancianos, y pacientes con la enfermedad diagnosticada. Tardo siete años, en obtener respuesta frente a sus seis meses.
Las primeras conclusiones fueron que la disposicion del β
amieloide se hace de una manera fugaz, en las 8 horas posteriores a la inyeccion la mitad del deposito ya habia sido substituido por otro. Asi en el alzheimer, la produccion de esta proteina se hace a tasa normal, pero su eliminacion esta disminuida en un 30% con respecto a personas sanas y de la misma edad. Si bien la edad provoca un empeoramiento general en la depuracion de la substancia. Asi parece claro que una diana terapeutica, resultara en poder controlar (aumentar la eliminacion, o disminuir la produccion) de dicho deposito, igualmente parece que en la cronopatologia del proceso, lo primero que falla son los mecanismos depurativos.
β amieloide: señal de control
Han sido años pensando que la β
amieloide, era un detritus celular del metabolismo neuronal. Ahora se conoce que dicho deposito tiene una funcion de comunicacion entre celulas nerviosas, modulando la intensidad de la señal cuando estas son muy fuertes. El acumulo de β
amieloide, provoca demasiada amortizacion, llevando a la muerte celular. Para llegar a esta conclusion tenemos que irnos a la Universidad de San Diego en California, donde el Dr. Roberto Malinow, trabajo con señales electricas en sinapsis neuronales como elementos de comunicacion entre estas. Objetivo que las celulas nerviosas podian producir β
amieloide ellas mismas, y liberarla en las sinapsis. Tenia aquello alguna razon?Para que?
Ante lo cual, consiguio modificar geneticamente, nervios para aumentar la produccion de β
amieloide. Los hallazgos fueron, que las señales eran amortiguadas casi llegando a silencio. Asi parece que la β
amieloide, funciona en un feedback frente a la celula nerviosa, donde el nervio mediante la secrecion de la proteina señalaria a su celula nerviosa correspondiente que la produccion de la señal esta siendo muy intensa, asi mediante este feedback negativo, modularia la señal, y en exceso amortiguaria tanto que inactivaria la celula, y terminaria esta por morir. Asi controlando el exceso de produccion en celulas no muertas, el efecto nocivo pudiera ser reversible.
Sin embargo, podemos ir mas allá... seria simplista pensar que mediante un mecanismo de feedback, esta todo conseguido. Debe de haber mas mecanismos que funcionen en situaciones de mucho β
amieloide. Y en efecto, lo hay!!! Es otra proteina de la anatomia neuronal, cuyos niveles bajos destacables en pacientes con Alzheimer, se han objetivo comparativamente con niveles altos de β
amieloide, destacable: las TAU proteinas!!! (ejem)
(depositos de β amieloide)
La controversia TAU:
Durante decadas, las TAU proteinas, han sido objeto de discusion, pues no se sabia si eran detritus por muerte celular, si eran causa o efecto de daño en las celulas nerviosas muertas. Hoy en dia, parece que tienen una respuesta, mas concluyente (lo que paralelamente todo sea dicho, esta lanzando a la industria farmaceutica a la busqueda de farmacos para proteger a esas TAU proteinas, del β
amieloide).
El Dr. Mucke, neurologo de la Universidad de California y director del instituto Gladstone de Enefermedades Neurologicas, parecen haber encontrado que dichas TAU proteinas son las responsables, del acople del deposito a las estructuras nerviosas. Asi compararon ratones geneticamente modificados para la produccion de TAU proteinas, y concluyeron que los que menos TAU proteinas segregaban, mas resistentes al β
amieloide, eran. A la pregunta "puede entonces la concentracion de TAU proteinas explicar la susceptibilidad al β
amieloide?", la respuesta es clara " NO LO SABEMOS!"
Esta claro que la deteccion precoz del Alzheimer es crucial, si bien, aun no sabemos tratar con efectividad, el proceso. Nuevas dianas se estan abriendo, cabe destacar como proceso diagnostico que ya mediante imagen y TAC podemos identificar placas de deposito, gracias a lo cual, se abre otra nueva pregunta. Los depositos de β
amieloide, se sobreponen inicialmente, en ese circuito residente, del cual hemos hablado mas arriba, en los primeros momentos de la enfermedad. Dicho circuito, no solo sirve para actos automaticos, la memoria, pero tambien para el concepto del Yo (en el sentido neurosomatico). Por ejemplo si damos una lista de adjetivos a una persona, para que esta elija los que mas le definen, este realizara la tarea usando ese circuito residente.
Es sorprendente como la localizacion de dichas placas es EXACTA, a la posicion de dicho circuito residente.
No hacen falta sofisticados sistemas, para objetivar actividad de dicho circuito. Un buen marcador, es la tasa de consumo de glucosa, se sabe que dicho circuito para funcionar necesita grandes cantidades de glucosa cerebral, resulta que los scaneres de pacientes con la enfermedad la tasa de uso de glucosa se ve notoriamente reducida. El perfil metabolico de dicho circuito residente es unico! A la pregunta, de porque el Alzheimer ataca esa zona, la respuesta es sencilla: NO LO SABEMOS!
Sin embargo si se ha visto una relacion, en cuanto a actividad/no actividad y produccion de β
amieloide. Los ratones de laboratorio producieron mas deposito cuando estaban comiendo o despiertos (mayor actividad del circuito residente) , que cuando dormian (menor actividad del circuito residente).
(depositos en placas de β amieloide, fase avanzada, tecnica fluorescente)
Los doctores Dr. David Brody at Washington University y Dr. Sandra Magnoni de la Universidad de Milan, midieron igualmente la produccion del deposito, en pacientes en coma. La relacion es clara y directa a mas actividad (en el sentido de despertar) mas produccion. Igualmente en el intento de correlacionar nivel cultura y susceptibilidad al alzheimer, siguiendo la fisiologia del circuito residente, las personas con mas nivel intelectual, y por lo tanto mas acostumbrados a la concentracion y a las situaciones de planteamiento y resolucion de problemas, activarian menos el circuito residente, por lo tanto producirian menos
β amieloide!
Muchas preguntas quedan en el aire todavia, pero nuevas perspectivas se estan abriendo.Ahora mismo, el tratamiento pasa por el ensayo de farmacos que reducirian la produccion de
β amieloide. Igualmente debido a las imprecisiones actuales, todo es una posible diana frente al tratamiento, pero la deteccion precoz sigue siendo importante, y la lucha continua por seguir aprendiendo, aun mas.
